Endometrióza je chronické recidivujúce ochorenie, ktoré výrazne znižuje kvalitu života ženy. Aj napriek tomu, že je známa už dlho, stále predstavuje v ambulancii gynekológa problém. Toto ochorenie sa v posledných rokoch vyskytuje čoraz častejšie, nezriedka už vo veľmi skorom veku. Úzko súvisí s fertilitou ženy a je častou príčinou neplodnosti. Stále nie je objasnená príčina jej vzniku aj napriek doteraz dostupným teóriám. Taktiež aj napriek mnohým výskumom nie je možné neinvazívne diagnostikovať toto ochorenie. Cieľom nových vedeckých štúdií je dokázať skutočnú príčinu jej vzniku a progresie, čo by zároveň umožnilo lepšie pochopiť problematiku endometriózy, vytvoriť prevenciu tohto ochorenia a navrhnúť účinnú liečbu. Jej odhalenie v skorých štádiách prostredníctvom neinvazívnej diagnostiky by viedlo k včasnej liečbe, znížilo by množstvo komplikácií, ktoré ochorenie v jeho progresii prináša.
Endometrióza je definovaná ako prítomnosť tkaniva podobného endometriu mimo dutinu maternice, ktoré indukuje chronickú zápalovú reakciu. Najčastejšie je lokalizované v panve, na vaječníkoch, vajcovodoch, peritoneu, črevách a močovom mechúre, zriedkavo aj na vzdialenejších orgánoch v prípade extragenitálnej formy. Je dependentná na estrogénoch a obvykle postihuje ženy v reprodukčnom veku. Tkanivové depozity vytvárajú lokálnu zápalovú reakciu, ktorá pri chronickom pôsobení spôsobuje fibrotické zmeny. Ložiská endometriózy môžu podliehať cyklickým zmenám ako eutopické endometrium, čiže v nich prebieha proliferácia, rozpad a krvácanie.
Presná prevalencia endometriózy nie je známa. Odhady sa vo všeobecnej populácii žien pohybujú od 2 % do 10 %. Vyskytuje sa v 20-50 % u neplodných žien a až v 80 % u žien s chronickou panvovou bolesťou. Prítomnosť endometriózy bola zistená počas laparoskopie u 20-50 % bezpríznakových žien. Dedičné predpoklady desaťnásobne zvyšujú riziko u žien, ktoré majú príbuznú v priamej línií postihnutú endometriózou.
Symptomatológia endometriózy závisí predovšetkým od jej lokalizácie. Intenzita príznakov však často nekoreluje so stupňom ochorenia. Medzi najčastejšie symptómy endometriózy patrí cyklická panvová bolesť, dyspareunia, bolestivá defekácia a pri progredujúcom ochorení trvalá panvová bolesť so vznikom zrastov v brušnej dutine.
Zlatým štandardom diagnostiky ochorenia je laparoskopia.
Teórie vzniku endometriózy
Najstaršia a široko uznávaná hypotéza je implantačná teória retrográdneho krvácania menštruačnej krvi s obsahom fragmentov endometria cez vajíčkovody do peritoneálnej dutiny a následná adhézia a invázia jej zložiek do peritoneálneho mezotelu s vytváraním nových ciev, ktoré umožňujú prežívanie a rast implantovaných ložísk.
U asi 1/3 žien s endometriózou sa potvrdili ložiská endometriózy v lymfatických uzlinách, čo podporuje teóriu lymfatického šírenia ochorenia. Vysvetľuje to aj prítomnosť ložísk na vzdialených miestach, ktoré spolu nesusedia.
Teória metaplázie coelomu hovorí, že z embryonálneho coelomového epitelu sa diferencuje nielen tkanivo Müllerovho vývodu, teda endometrium, ale aj epitel peritonea, pleurálnej dutiny a bunky zárodočnej vrstvy na povrchu ovária.
Imunologická teória zas hovorí, že všetky stavy spojené s imunogenetickou poruchou môžu zvyšovať náchylnosť k vzniku endometriózy. U pacientok s endometriózou sa často vyskytujú poruchy imunity, buď ako následok ochorenia, alebo ako príčina jeho vývoja.
Indukčná teória predpokladá, že niektoré hormonálne alebo biologické faktory môžu indukovať diferenciáciu nediferencovaných pluripotentných buniek na endometriálne tkanivo. Tieto látky môžu byť exogénnej, ale aj endogénnej povahy.
Teória iatrogénnej diseminácie vysvetľuje prítomnosť endometriózy prednej brušnej steny u pacientok v anamnéze po cisárskom reze či možné šírenie pri opakovaných inštrumentálnych revíziách dutiny maternice.
Keďže sa u priamych príbuzných postihnutých žien vyskytuje endometrióza 7x častejšie ako v bežnej populácii, vyvinula sa genetická teória.
Teória kmeňových buniek hovorí o diferenciácii mezenchymálnych kmeňových buniek kostnej drene na endometriálne tkanivo. Túto teóriu podporuje štúdia, v ktorej bola popísaná po transplantácii kostnej drene prítomnosť endometria darkyne v endometriu príjemkyne.
Je dokázané, že endometrium v svojej eutopickej lokalizácii sa u pacientok s endometriózou signifikantne líši od endometria zdravých pacientok. Eutopické endometriálne kmeňové bunky pri endometrióze disponujú vyšším proliferačným potenciálom a exprimujú vo väčšej miere gény potrebné pre inváziu do mezotelu. Otázkou však ostáva to, či epitelový a stromálny komponent endometriálneho ložiska pochádza z jedného klonu kmeňovej bunky alebo sa jedná o klony od seba nezávislých kmeňových buniek. Kmeňové bunky majú perspektívu aj z hľadiska diagnostiky, či cielenej terapie endometriózy.
Najnovšie poznatky sa prikláňajú k teórii bakteriálnej kontaminácie a aktivácie imunitného systému. Vznik endometriózy môže byť spôsobený prítomnosťou patogénnych baktérií v maternici, ktoré po čase spúšťajú zápalovú reakciu. Na podporu tejto teórie boli nájdené vyššie koncentrácie baktérie E. coli v menštruačnej krvi žien s endometriózou, čo naznačuje, že zvýšené koncentrácie endotoxínu v peritoneálnej tekutine môžu prostredníctvom zápalových molekúl podporovať vznik a progresiu endometriózy.
Teória retrográdnej menštruácie hovorí o vycestovaní tkaniva maternice do peritoneálnej dutiny, avšak nevysvetľuje, prečo sa u niektorých žien z daného tkaniva vyvinie endometrióza a u niektorých nie. Čiastočné vysvetlenie daného faktu spočíva v imunitnej dysregulácii u žien s endometriózou, ktorá ovplyvňuje imunitnú odpoveď na prítomnosť tkaniva v peritoneálnej dutine.
Vplyv črevného mikrobiómu na endometriózu
Ukázalo sa, že pri tomto procese je práve črevný mikrobióm zodpovedný za imunitnú odpoveď. Dysbióza čreva lokálne aktivuje neutrofily ako zápalové bunky, taktiež ničí ochrannú bariéru čreva, čo spôsobuje prienik patogénnych metabolitov do organizmu a následný rozvoj zápalu. Výsledkom tohto procesu je zvýšené množstvo makrofágov v peritoneálnej dutine, no ich kapacita fagocytovať implantované lézie endometria je znížená, čo podporuje prežitie a ďalší rast endometriálneho tkaniva.
Ľudský mikrobióm zahŕňajúci všetky mikroorganizmy žijúce na tele a v tele človeka má obrovský vplyv na celkový stav organizmu. Dysbióza je definovaná ako nerovnováha alebo poškodenie mikrobiómu. Je spôsobená premnožením patologických mikroorganizmov, či zníženým množstvom probiotických baktérií. Kombinácia týchto faktorov má pozoruhodné dôsledky na ľudské zdravie, je asociovaná napríklad so zápalovými ochoreniami čriev, psoriázou, artritídou alebo rakovinou.
Črevný mikrobióm je pravdepodobne jedným z najbohatších a najštudovanejších mikrobiómov. Zistilo sa, že ovplyvňuje metabolizmus estrogénu a homeostázu kmeňových buniek. Metabolity mikróbov, ktoré hosťujú v určitom prostredí menia lokálne mikroprostredie, jeho pH alebo vedú k vzniku ROS (angl. Reactive Oxygen Species). Dôsledkom týchto zložitých interakcií vznikajú niektoré ochorenia ženského reprodukčného traktu ako napr. endometrióza.
Moreno et al. skúmali zloženie mikrobiómu pošvy a maternice žien. Po analýze boli určené dva druhy mikrobiómov - Lactobacillus dominantné (viac ako 90 % Lactobacillus spp.) a Lactobacillus nedominantné (menej ako 90 % Lactobacillus spp., viac ako 10 % iných baktérií). Okrem toho bolo zistené, že pri Lactobacillus nedominantnom mikrobióme sa u žien vyskytovali reprodukčné problémy. Dominantná prítomnosť Lactobacillus spp. vo vaginálnom prostredí znižuje lokálne pH tým, že produkuje kyselinu mliečnu a mastné kyseliny s krátkym reťazcom, ktoré zabraňujú rastu patogénnych baktérií. Prítomnosť Lactobacillus nedominantného mikrobiómu môže vyvolať v maternici lokálnu zápalovú reakciu. Charakteristickým hlavným znakom pri vzniku a progresii endometriózy je lokálny zápal endometria. Preto je na mieste domnievať sa, že zmenená endometriálna mikroflóra môže súvisieť so vznikom endometriózy.
Niekoľko doteraz publikovaných štúdií analyzovalo charakteristiku endometriálneho mikrobiómu zdravých žien v porovnaní so ženami, ktoré trpeli endometriózou. Zistili, že mikrobióm zdravých a asymptomatických žien je vo veľkej miere osídlený rodmi Firmicutes, Bacterioidetes, Proteobacteria a Actinobacteria. Moreno et al. identifikovali päť najčastejšie sa vyskytujúcich baktérií u žien v reprodukčnom veku - Lactobacillus, Gardnerella, Bifidobacterium, Streptococcus a Prevotella. Ďalšia štúdia odhalila v endometriálnom mikrobióme dominantné zastúpenie Lactobacillus spp., Mycoplasma hominis, Gardnerella vaginalis a Enterobacter spp.
V poslednom čase pribúda čoraz viac štúdií, ktoré uvažujú o mikrobióme ženského reprodukčného traktu ako o etiologickom faktore endometriózy. Predpokladá sa, že dysbióza sa môže podieľať na dysregulácii imunitného systému a zmene metabolizmu estrogénov. Štúdie ukazujú, že pacientky so zápalovými ochoreniami malej panvy, kde baktérie z pošvy ,,vycestovali“ do maternice, vajcovodov a vaječníkov, majú trikrát vyššie riziko vzniku endometriózy.
Nedávne štúdie sa snažili porovnať vaginálny, cervikálny a črevný mikrobióm u žien s endometriózou III. a IV. štádia so zdravými ženami. V cervikálnom mikrobióme u žien s endometriózou zistili zvýšený výskyt potenciálne patogénnych kmeňov Gardnerella, Streptococcus, Escherischia, Shigella a Ureaplazma. Črevný mikrobióm týchto žien obsahoval dominantne Shigellu a E. coli. Niekoľko ďalších štúdií zistilo, že endometriálny mikrobióm je značne zmenený u žien s ochoreniami maternice zahrňujúcich endometriózu. U žien s endometriózou bolo zvýšené zastúpenie Streptococcaceae, Moraxellaceae, Staphylococcaceae a Enterobacteriaceae, naopak znížené zastúpenie Lactobacillus spp. Ektopické lézie endometria mali vyššiu mikrobiálnu diverzitu ako eutopické endometrium.
Doterajšie štúdie vo všeobecnosti potvrdili zvýšený výskyt baktérií spôsobujúcich bakteriálnu vaginózu a znížené množstvo Lactobacillus spp.
V štúdii, kde sa myšiam intraperitoneálne podávalo endometriálne tkanivo na vyvolanie endometriózy sa preukázalo, že po 42 dňoch pretrvávania endometrióznych ložísk dochádza k zmene črevnej mikroflóry. Inými slovami - progredujúca endometrióza mení zloženie mikrobiómu čriev. Pomer baktreriálnych kmeňov Firmicutes/Bacteroidetes je všeobecne akceptovaný ako znak dysbiózy. Medzi pozorovanými rozdielmi u myší s endometriózou a bez nej bol takmer dvojnásobný pomer Firmicutes/Bacteroidetes u endometriotických myší.
Ďalšia štúdia potvrdzuje danú informáciu aj u opíc Maccacus rhesus. V porovnaní so zdravou skupinou mali opice s endometriózou nižšie zastúpenie Lactobacillus spp. a vyššie zastúpenie gram-negatívnych baktérií.
Na myšacom modeli autori štúdie zistili, že črevný mikrobióm podporuje vznik a rozvoj endometriózy. V tejto štúdii boli myšiam chirurgicky implantované endometriózne ložiská. Po čase im boli podávané antibiotiká, ktoré ložiská zmenšili. Následne boli podrobené transferu fekálneho mikrobiómu myší s aktívnou endometriózou. Endometriózne lézie opäť začali rásť a objavil sa u nich zápal.
Ďalší mechanizmus akým môže dysbióza čreva vyvolať endometriózu bol objasnený, keď pri výskume na opici Macacus rhesus s endometriózou bol pozorovaný vyšší výskyt črevných zápalov a črevnej dysbiózy. Črevný zápal je charakterizovaný prítomnosťou makrofágov, monocytov a sekréciou prozápalových cytokínov. Peritoneálny zápal možno pripísať vysokej koncentrácii cytokínov, čo je aj charakteristickým znakom endometriózy.
Cytokíny majú schopnosť migrácie a je známe, že zohrávajú dôležitú úlohu pri sekrécii žalúdočnej kyseliny a črevnej motilite. Prítomnosťou cytokínov sa stáva vnútorné prostredie čreva menej priaznivé pre život Lactobacillov. Umožňuje tak rast gram-negatívnych baktérií. Týmto môžeme vysvetliť začarovaný kruh, kde dysbióza čreva prostredníctvom cytokínov môže spôsobiť vznik a progresiu endometriózy.
Okrem štúdií na animálnych modeloch sú publikované aj práce, ktoré zahŕňajú samotné pacientky s endometriózou. Shan et al. vo svojej štúdii podobne dokázali koreláciu medzi zápalovým procesom a črevným mikrobiómom pri vzniku endometriózy. Alterovaný črevný mikrobióm u pacientok s endometriózou ovplyvňuje RIG-I-like signálnu dráhu. Ak je táto signálna dráha aktivovaná, dochádza k iniciácii transkripcie určitých génov, a to najmä tých, ktoré sú asociované so zápalovým procesom. Uvažuje sa najmä o interleukíne 8, tumor nekrotizujúcom faktore α, či vaskulárnom a epidermálnom rastovom faktore. Táto štúdia bola realizovaná u 12 pacientok v III. a IV. štádiu endometriózy. Autori dokázali signifikantnú koreláciu medzi alterovaným črevným mikrobiómom a hodnotou estrogénu a pro-zápalových markerov.
Endometrióza a hormóny
Endometrióza je hormonálne závislé ochorenie. Väčšina symptómov sa manifestuje v reprodukčnom veku a odpovedá na hormonálnu liečbu. Estrogén stimuluje rast ektopického endometriálneho tkaniva, zvyšuje zápalovú aktivitu, alteruje estrogénne signálne dráhy. Ženy s endometriózou majú vyššie prozápalové a anti-apoptotické odpovede na estradiol kvôli zmenám v expresii jadrového estrogénového receptora. Ložiská endometriózy exprimujú vyššie hodnoty estrogénového receptora, prostredníctvom mediátorov zápalu vo zvýšenej miere aktivujú zápal a zvyšujú tak bunkovú adhéziu a proliferáciu.
Estradiol vzniká prostredníctvom enzýmu aromatázy, ktorý premieňa androgény na estrogény prostredníctvom steroidogénneho akútneho regulačného proteínu. Je to transportný proteín, reguluje prenos cholesterolu v mitochondriách, čo je potrebné na samotnú steroidogenézu. V ložiskách endometriózy je zvýšená expresia týchto látok, čo vedie k vzniku ochorenia. Normálne tkanivo endometria tieto enzýmy nemá a nie je schopné syntetizovať estrogén.
Je známe, že metabolizmus estrogénu je regulovaný estrobolómom - kolekciou génov črevného mikrobiómu zapojených do jeho metabolizmu. Aktivita estrobolómov reguluje množstvo nadbytočného estrogénu, ktorý je vylúčený alebo reabsorbovaný do tela. V dôsledku nerovnováhy črevného mikrobiómu je táto činnosť narušená, nadbytok estrogénu sa zadržiava v tele, z čreva môže putovať do peritoneálneho prostredia prostredníctvom cirkulácie. To vedie k hyperestrogénnemu stavu, čo spôsobuje vznik a progresiu endometriózy.
Ako bolo spomenuté vyššie, kmeňové a progenitórové bunky kostnej drene sú schopné migrácie do ložiska endometriózy. Najnovšie štúdie dokazujú, že zloženie črevného mikrobiómu koreluje aj s množstvom kmeňových a progenitórových buniek v kostnej dreni, čím dokáže modulovať rast ektopického endometria.
Antibiotiká a ich vplyv na mikrobióm
The medical records of patients enrolled in open-label comparative trials of therapeutic antibiotics for postpartum endometritis between 1989 and 1994 were reviewed (n = 682). Endometritis was diagnosed by a standard definition that included fever and localizing signs. Endometrial cultures were obtained by a sheathed injection/aspiration technique. Aerobes and anaerobes were isolated by standard microbiologic techniques. The primary outcome, endometrial and endocervical microflora, was compared in women who received intravenous ampicillin (2 g every 6 hours for 1-3 doses), cephalosporin (2 g every 6 hours for 1-3 doses), or no prophylaxis. Four hundred sixty-five of 682 patients (67%) had a cesarean delivery. One hundred fifty-one patients received ampicillin prophylaxis, 100 patients received cefazolin prophylaxis, 18 patients received extended-spectrum antibiotics, and 196 patients received no prophylaxis. Patients who received cefazolin prophylaxis had a significant increase in enterococcus (P < .05) and a significant decrease in Proteus species (P < .05) from endometrial samples. Patients who received ampicillin prophylaxis had a significant increase of Mycoplasma species (P < .05), Klebsiella pneumoniae (P < .0001), Escherichia coli (P = .04), and any aerobic gram-negative rod (P = .003) from endometrial samples. Ampicillin prophylaxis was associated with a decrease in Prevotella bivia (P < .05) and any anaerobe (P < .01). Endometritis cure rates were similar between prophylaxis groups and between prophylaxis and treatment groups. Ampicillin and cefazolin prophylaxis alters endometrial and endocervical microflora of women who develop endometritis.
Štúdie na zvieracích modeloch ukázali, že antibiotiká môžu zmeniť zloženie črevného mikrobiómu. Napríklad v myšacom modeli bolo pozorované, že podávanie antibiotík viedlo k zmenám v pomere kmeňov Firmicutes a Bacteroidetes, ktorý je považovaný za indikátor dysbiózy. Taktiež bolo zistené, že antibiotiká môžu ovplyvniť rast a rozvoj endometrióznych ložísk.
Na druhej strane, niektoré štúdie naznačujú, že antibiotiká môžu mať aj pozitívny vplyv na liečbu endometritídy, čo je zápal maternice. V týchto prípadoch je dôležité správne zvoliť typ antibiotika na základe citlivosti identifikovaných baktérií.
Možnosti liečby a prevencie
Endometrióza zatiaľ nie je úplne vyliečiteľná. Existujú však rôzne možnosti liečby, ktoré zmierňujú bolesť a spomaľujú progresiu ochorenia. Liečba závisí od rozsahu potiaží a umiestnenia ložísk endometriózy. Hormonálna liečba má za cieľ potlačiť produkciu estrogénu, aby sa zastavil rast endometrióznych lézií. K tomuto účelu sa často predpisujú antikoncepčné pilulky alebo iné hormonálne prípravky.
Keďže sa u priamych príbuzných postihnutých žien vyskytuje endometrióza 7x častejšie ako v bežnej populácii, vyvinula sa genetická teória. Taktiež sa uvažuje o vplyve črevného mikrobiómu a jeho dysbalanciu na vznik a progresiu ochorenia.
V niektorých prípadoch sa pristupuje k chirurgickému zákroku a endometriotické ložiská sú odstránené laparoskopicky. Zaručená prevencia proti endometrióze neexistuje. Zistilo sa ale, že pred jej prepuknutím chráni tehotenstvo a následné dojčenie.
Pri liečbe chronickej endometritídy sa špecializuje gynekológ. Kauzálna liečba chronickej endometritídy (liečba jej príčiny) spočíva v užívaní antibakteriálnych liekov. Antibakteriálne lieky na liečbu chronickej endometritídy môže predpísať len lekár (na lekársky predpis). Výber antimikrobiálneho lieku závisí od stanovenia citlivosti mikroflóry pohlavného traktu na antibakteriálne lieky (bakteriálny kultivačný test).
Prevencia chronickej endometritídy spočíva v ochrane pred pohlavne prenosnými infekciami (používanie bariérovej antikoncepcie). Pred začiatkom nechráneného pohlavného života by si obaja partneri mali nechať urobiť výtery z pošvy a močovej trubice na pohlavne prenosné infekcie. Na včasné odhalenie zápalových ochorení reprodukčných orgánov by mali všetky ženy absolvovať každoročné preventívne prehliadky u gynekológa.
Anatómia maternice - Časti a poloha, Krvné zásobenie, Nervové zásobenie, Lymfatická drenáž - 1. časť
Pre pacientky s endometriózou, ktoré zápasia aj s gastrointestinálnymi problémami, môže byť prospešné zamerať sa na zdravú črevnú mikroflóru. Zdravá a vyvážená strava môže podporiť množenie prospešných črevných baktérií. Pozitívne výsledky preukazuje aj užívanie špeciálne vyvinutých vícedruhových probiotík. Vybrané kombinácie protizánětlivých bakteriálních kmenů mohou posílit střevní bariéru a působit tak proti zánětlivým procesům.
Okrem toho má zmysel posilniť aj vaginálnu mikroflóru vybranými viackmenovými probiotikami, pretože prevaha laktobacilov vo vaginálnej mikroflóre môže chrániť pred infekciami a zápalovými reakciami.
tags: #endometrium #pri #antibiotikach